Sau các chiến thắng trước triều đình Mãn Thanh, theo các sử gia, Hồng Tú Toàn và các tướng lĩnh của Thái Bình Thiên Quốc đã có một quyết định sai lầm chiến lược khi không tiếp tục các chiến dịch quân sự mạnh mẽ chống lại triều đình Mãn Thanh nữa, mà rút về xây dựng bộ máy quản lý tại các vùng đã chiếm được. Chính sai lầm về chiến lược phát triển này đã cho phép nhà Thanh có thời gian để bình tĩnh khôi phục lại lực lượng để phòng thủ và sau đó là phản công lại Thái Bình Thiên Quốc.

Cuộc chiến giữa Thái Bình Thiên Quốc và nhà Mãn Thanh kéo dài dai dẳng trong hơn một thập kỉ. Lực lượng quân sự của nhà Thanh với các vũ khí tiên tiến từ các nước phương Tây đã dần chiếm ưu thế. Cùng trong thời gian đó nội bộ lãnh đạo của Thái Bình Thiên Quốc cũng bắt đầu có mâu thuẫn, xung đột tranh giành quyền lực. Bản thân bộ máy quản lý nhà nước của Thái Bình Thiên Quốc cũng không được vận hành tốt do thiếu nhân lực có trình độ, dẫn tới việc nhà nước thực chất chỉ quản lý được các đô thị trên những vùng lãnh thổ mà họ kiểm soát. Trong sức ép của chiến tranh và sự quản lý nhà nước yếu kém, Thái Bình Thiên Quốc dần dần suy tàn.

Năm 1864, Tăng Quốc Phiên và Lý Hồng Chương chỉ huy quân Thanh chiếm lại thủ đô Thiên Kinh của Thái Bình Thiên Quốc. Hồng Tú Toàn tự tử, quân đội và chính quyền của Thái Bình Thiên Quốc tan rã chấm dứt 15 năm tồn tại của một nhà nước độc lập trong lòng Trung Hoa.

Nguyên nhân sụp đổ của nhà nước Thái Bình Thiên Quốc được các nhà sử học cho là do thiếu tổ chức (chiếm lĩnh đất đai mà không biết cai trị), nội bộ lủng củng (do tranh giành quyền lực đã chia bè cánh sâu sắc) và nhất là mất lòng người (do muốn hủy bỏ hết truyền thống dân tộc). Nhưng Thái Bình Thiên Quốc cũng đã đặt ra một số nền móng mới cho sự phát triển của xã hội Trung Quốc, chẳng hạn việc Hồng Tú Toàn chủ trương bình đẳng giới, cho phụ nữ tham gia cả trong quân đội cũng như bộ máy nhà nước đã đem đến cho người dân Trung Hoa khái niệm mới về nam nữ bình quyền, điều mà sau này đã được đề cao trong cuộc Cách mạng Tân Hợi 1911.